ARTRITIS REUMATOIDEA

Anticuerpos anti-CCP en AR

2008-11-24T21:24:00.000-08:00

Paula A. Correa, et al, 2004

Nienhuis y Mandema, en 1964, fueron los primeros en describir autoanticuerpos específicos en pacientes con AR, distintos al FR. El primer autoanticuerpo se denominó factor antiperinuclear (FAP). Estos autoanticuerpos se reportaron como positivos muy temprano en el curso de la enfermedad, con una frecuencia de 49% a 91% y con una especificidad entre el 73% y el 99%, lo cual los convertía en posibles marcadores diagnósticos confiables (Mandema EA, 1964).

En 1979, Young et al. describieron, mediante IFI, otro tipo de autoanticuerpos que parecían ser específicos en AR (Young BJJ, et al, 1979). Éstos se reaccionaban contra proteínas presentes en el epitelio estratificado del esófago de rata y se denominaron anticuerpos antiqueratina (AKA). Se reportaron como positivos en el 40% de los pacientes, con una alta especificidad; se podían encontrar positivos antes del inicio de los síntomas osteoarticulares (Kurki P, et al, 1992).

El antígeno reconocido por AKA y FAP es el mismo y corresponde a la (pro)filagrina, que se expresa en diferentes sustratos (Sebbag M, et al, 1995).
Estos anticuerpos se denominan actualmente anticuerpos anti-filagrina o antiprofilagrina (Vincent C, et al, 1998). La filagrina es una proteína producida durante las fases finales de diferenciación de las células epiteliales en mamíferos. Es sintetizada como un precursor proteico (profilagrina) que contiene entre 10 y 12 moléculas de filagrina.
Se demostró que aproximadamente el 20% de la arginina de la filagrina se convertía a citrulina por la enzima peptidil arginina deaminasa (PAD) (van Venrooij WJ, 2000). Este cambio, relacionado con la masa molecular, genera cambios sidnificativos en la carga eléctrica y produce diferencias en la interacción de la proteína con otras moléculas. Además, la citrulina es esencial para el reconocimiento antigénico por los anticuerpos antifilagrina. No obstante, la AR no afecta tejidos que contienen normalmente la filagrina, y no se encuentra en la membrana sinovial. Sin embargo, la membrana sinovial de pacientes con AR está infiltrada por células plasmáticas productoras de anticuerpos antifilagrina, lo que indica la presencia en dicho tejido de un autoantígeno reconocido por estos anticuerpos (Masson-Bessiere C, et al 2000).

Schellekens et al. desarrollaron una prueba de inmunoanálisis ligada a enzimas (ELISA) para la
detección de anticuerpos contra péptidos cíclicos citrulinados derivados de la filagrina (anti-CCP1), (Schellekens GA, et al, 2000).

La AR se describe como una enfermedad autoinmune, en la cual la respuesta predominante es conducida por células con patrón de citocinas T helper (Th)1. Más que la dominancia de ciertas citocinas, existe una compleja interacción entre éstas. Ciertas características generales de las citocinas, como su pleiotropismo y redundancia biológica, dificultan el entendimiento de los mecanismos involucrados en la interacción Th1-Th2. También se debe tener en cuenta que el patrón de citocinas varía en función de múltiples factores, como el estado de actividad de la enfermedad, el tiempo de evolución de la misma y la existencia o no de un tratamiento(Camargo JF, et al, 2004).Los anticuerpos anti- CCP no se relacionaron con los niveles de citocinas. Las principales correlaciones entre citocinas concuerdan con los patrones de respuesta linfocitaria Th1 y Th2. Por un lado, los niveles de IFNg, TNFa e IL-12 (características del patrón Th1) se correlacionaron entre sí. Se encontraron hallazgos similares para las citocinas del patrón Th2, IL-4 e IL-10.

Consecuente con lo anterior, los valores de IFNg se correlacionan con los valores de IL-4 e IL-10. Así mismo, los niveles de IL-12 se correlacionan con los de IL-10.

http://www.scielo.org.co/pdf/bio/v24n2/v24n2a05.pdf

Artritis Reumatoidea

2008-11-21T15:38:00.001-08:00

Castrillón, 2008
http://www.wiziq.com/educational-tutorials/presentation/13230-Artritis-Reumatoidea

GENÉTICA DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA

2008-11-21T06:56:00.000-08:00

Annette HM van der Helm-van Mil, marzo 31 de 2008

http://www.pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi?artid=2453775&blobtype=pdf

La AR es clasificada por la presencia de cuatro de los siete criterios establecidos por el Colegio Americano de Reumatología (ACR) en 1987. Los criterios fueron formulados por expertos, quienes compararon caracteristicas de pacientes con AR clásica de larga duración. En los últimos años estos criterios han sido motivo de discusión por tener baja capacidad discriminatoria en pacientes con AR reciente.

Uno de los criterios es la presencia de erosión en las radiografías de manos y muñecas, si esto lo comparamos con los pacientes con AR temprana que presentan sólo el 13% de enfermedad erosiva no es muy fiable (Machold KP. et, al,2002)

Además, los nódulos reumatoideos son muy raros en las primeras fases de AR, y el factor reumatoide está presente sólo en el 50% de los pacientes con AR temprana (Nell VP. et, al, 2005).

Por el contrario, el factor serológico que tiene una asociación más fuerte con la AR es el anticuerpo-péptido anticitrulina (ACPA), que no forma parte de los criterios de clasificación.

Los factores de riesgo genético más importantes para la AR son las moléculas tipo II del antígeno leucocitario humano (HLA).

Abundantes pruebas han demostrado que frecuentemente se producen determinados alelos HLA-DRB1 que están asociados con la susceptibilidad a la AR. Los alelos conserva una cuota de secuencias de aminoácidos (QKRAA, o QRRAA RRRAA) denominado epítopo compartido (SE) en la posición 70 a 74 en la tercera región hipervariables de la cadena DRβ1. Estos residuos son parte de un dominio α-helicoidal que forma parte del sitio de unión de presentación del antígeno.

La hipótesis del SE postula que éste mismo está directamente implicado en la patogénesis de la AR, al permitir la presentación de un péptido artritogénico a las células T (Gregersen PK. et, al, 1987) El péptido artritogénico no específico de une a las proteínas HLA-DRB1 y, posteriormente, activa las células T.

Se estima que la herencia de la susceptibilidad a RA es del 50% al 60% y que los alelos SE cuentan al menos con el 30% del total de los efectos genéticos (MacGregor AJ,2000; Deighton CM, 1989).

El segundo factor de riesgo para la AR, está vinculado con HLA y se refiere al polimorfismo de un nucleótido único (SNP) C1858T en el gen que codifica para la proteína tirosina fosfatasa nonreceptor 22 (PTPN22) (Begovich AB et, al, 2004). La asociación entre PTPN22 y AR actualmente ha quedado demostrado en varias poblaciones (van Oene M; Wesoly J, 2005) y varios estudios han revelado que el alelo T PTPN22 no sólo confiere riesgo para la AR sino también para otras enfermedades autoinmunes, como lupus, diabetes tipo I y la enfermedad de Graves. Curiosamente, PTPN22 está asociado con ACPA-positivas en AR, pero no con ACPA-negativas ( Wesoly J, 2005).

Otro factor de riesgo genético que ha sido investigado con frecuencia en relación con la AR, proporcionando resultados incoherentes, es la falta de codificación variante en el extremo 3 'del gen que codifica para linfocitos T citotóxicos del antigeno 4 (CTLA4) (Rodriguez MR; Vaidya B, 2002). Los datos combinados de los EE.UU. y de Suecia han sugerido que la falta de codificación de CTLA4 le confiere riesgo sólo para el subconjunto de pacientes con ACPA-positivos (Plenge RM,2005).

La proteina CTLA4 desempeña un papel importante en la bajaregulación de la activación de las células T. Para que las células T sean totalmente activadas se requiere el reconocimiento de un antigeno encontrado en HLA y una señal coestimuladora entre CD80 y CD86 en la célula presentadora de antígeno y en CD28 en la células T. Esta señal coestimuladora puede ser inhibida por CTLA4 que se expresa en las células T como CTLA4 que se une a CD80/CD86 con mayor afinidad.

Según lo anterios, es claro que son muchos los factores genéticos que pueden relacionarse directa o indirectamente con la severidad y evolución de la artritis reumatoidea, así mismo son muchas la variables que se deben tener en cuenta a la hora de evaluar los criterios para la determinación de la enfermedad.

Gracias a los avances continuos sobre la suceptibilidad de AR será posible esclarecer el curso de la AR y de esta manera que el personal medico se personalice para evitar la severidad de la enfermedad.

Enfermedades inflamatorias y degenerativas de los huesos y articulaciones

2008-10-29T07:33:00.000-07:00

http://www.slideshare.net/slideaj/inflammatory-degenerate-bone-and-joint-diseases
(Dr. Abdullah)

Histopatología y resorción osea en AR

2008-09-24T16:23:00.000-07:00

Las dificultades esqueléticas en la AR consisten en erosión focal, osteoporosis yuxtaarticular y osteoporosis generalizada. El compromiso focal tiene lugar en dos sitios principales: hueso marginal y hueso subcondral; el primero localizado en la interfase pannus-hueso y el segundo debajo de la superficie articular donde el tejido sinovial inflamado ha invadido la medula ósea.
Al igual que en el proceso de resorción ósea fisiológico, los osteoclastos son el principal tipo celular implicado en la resorción ósea patológica. Varios estudios de análisis histopatológico de tejidos obtenidos de la interfase pannus-hueso de pacientes con AR han revelado la presencia de células multinucleadas y algunas mononucleares, que expresan el repertorio completo de marcadores fenotípicos específicos para osteoclastos, incluyendo la expresión de fosfatasa ácida resistente a tartrato, catepsina K y el receptor para calcitonina. Sin embargo, muchas de las células presentes en la interfase pannus-hueso son morfológicamente distintas de los osteoclastos, incluyendo fibroblastos y células similares a macrófagos. No obstante, aunque estos tipos celulares tienen capacidad de resorción ósea, su capacidad resortiva es muy limitada comparada con la de los osteoclastos. A diferencia de los osteoclastos, los fibroblastos sinoviales están implicados en resorción ósea por mecanismos de tipo indirecto principalmente, como la expresión de citoquinas como el factor estimulante de colonias de monocitos/macrófagos, M-CSF y ligando del receptor activador del factor nuclear-kB, cruciales en la diferenciación y activación de osteoclastos. Aunque, por otro lado hay evidencia de que los fibroblastos sinoviales causan daño tisular por la liberación de metaloproteinasas, serina proteasas y catepsinas.

TNF-alfa

2008-09-10T07:35:00.000-07:00

Las acciones efectoras de las citoquinas están en estrecha relación con sus niveles circulantes. De este modo, la desregulación de su expresión génica y, principalmente, el aumento en la producción de citoquinas, alteran la homeostasia del organismo, resultando en alteraciones órgano específicas, e incluso, sistémicas.

El TNF-alfa es miembro de una familia creciente de péptidos mediadores y tiene importantes propiedades proinflamatorias, que desempeñan funciones cruciales en la adaptacón innata, la inmunidad, la proliferación celular, apoptosis entre otras; su sobreexpresión parece jugar un papel central en una gran variedad de patologías. Esta citoquina es producida por diferentes tipos de células, incluidos macrófagos, monocitos, linfocitos T, células del músculo liso, adipocitos y fibroblastos. Las respuestas biológicas al TNF-alfa están mediadas por ligando vinculante a través de dos receptores estructuralmente distintos: el tipo I (TNF-RI); p55 y el tipo II (TNF-RII; p75), que están presentes en la membrana de todos los tipos de células, excepto los eritrocitos. Los dos receptores difieren considerablemente en su carácter vinculante, así como en sus vías de señalización intracelular. Tras la estimulación, el dominio intracelular de TNF-RI se une al receptor de TNF-dominio de muerte asociado (TRADD) proteína, que puede activar la apoptosis a través del Fas-dominio de muerte asociado (FADD) de proteína, o la vía proinflamatoria, a través del receptor de TNF-factor asociado 2 (TRAF2) y los receptores de proteínas que interactúan, dando lugar a la activación del factor nuclear-B.

Patogenia de RA

2008-09-03T08:42:00.000-07:00

En el 80% de los casos con artritis reumatoidea se detecta el factor reumatoideo en la sangre, que corresponde a un conjunto de anticuerpos, entre los más faciles de detectar se encuentran: 19S, IgM, IgG e IgA contra el fragmento Fc de IgG. Así se constituiría una molécula mayor autoantigénica IgG que produciría los anticuerpos específicos o el factor reumatoideo y posteriormente, los complejos inmunes.

Los complejos inmunes son fagocitados por monocitos y leucocitos en el tejido sinovial, con liberación de enzimas y otros productos. También se desarrolla inmunidad celular con participación de linfocitos T activados, linfocitos de auxilio y linfocitos B. El fenómeno inicial de la inflamación sinovial parece ser un daño de vasos pequeños.

Artritis Reumatoidea

2008-09-03T08:13:00.000-07:00

Enfermedad inflamatoria autoinmune caracterizada por la destrucción del hueso y del cartilago de las articulaciones ocasionando dolor, rigidez y perdida de las funciones articulares a ambos lados del cuerpo.